初绽头角,免疫检查点
Cancer Cell 封面(图片来源:Cancer Cell 期刊)
■ 移动的 "种子"
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图 1. 血液传播过程中 CTC-血液相互作用示意图[5]
■ 发现及验证
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图 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫检查点分子对的发现[2]
A: 机制研究方案;B: 不同来源肿瘤细胞与 NK 细胞间的免疫检查点分子对;C-E: HLA-E 在不同来源肿瘤细胞上的表达。
随后,为验证 CTC 中 HLA-E 的免疫检查点功能,在体外进行了 NK 细胞毒性实验,在体内构建尾静脉小鼠模型来模拟 CTC 介导的转移,通过使用特异性抗体 Monalizumab 阻断 NKG2A 或敲低 HLA-E 来中断免疫检查点。体内外分析表明,CTC 和 NK 细胞通过免疫检查点分子对 HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用。通过阻断 NKG2A 或敲低 HLA-E 表达来破坏这种相互作用可增强 NK 介导的体外肿瘤细胞杀伤作用,并防止体内肿瘤转移(图 3)。
图 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的体内外功能验证[2]
A: 体外细胞毒性实验;B: 体内尾静脉模型中肺转移情况。
■ 机制探究
图 4. CTC 通过 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 细胞的监视[2]
机制探讨:
2.RGS18 抑制宿主细胞中 p-AKT 的活化,进而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而稳定 GSK3β 蛋白。
3.GSK3β 蛋白通过 CREB1的 Ser133 位点磷酸化促进 CREB1 的核转位。
4.CREB1 与细胞核内 HLA-E 基因启动子区 SXY 位点结合,上调 CTC 表面 HLA-E 表达和易位。
5.NK 细胞表面 HLA-E 与 NK 细胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用,激活细胞内的磷酸酶 SHP1,抑制 NK 细胞的杀伤活性。
免疫检查点阻断(ICB),大放光彩
近年,一些新的免疫检查点分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。例如,许多临床试验 (如 NCT03470922) 评估了不同的阻断 LAG-3 的方法联合抗 PD-1 治疗作为潜在的新型 ICBs[10],经过不懈努力,最终 Relatlimab 于 2022 年 3 月获得美国 FDA 批准治疗黑色素瘤,成为获批上市的抗 LAG-3 抑制剂。
药物名称 | 靶点 | 具体癌种 |
Pembrolizumab | PD-1 | 晚期子宫内膜癌 (2022); 晚期肾细胞癌 (2021); 高危早期三阴性乳腺癌 (2021) 等 |
Nivolumab | PD-1 | 尿路上皮癌 (2021); 不可切除的恶性胸膜间皮瘤(2020); 黑素瘤 (2017) 等 |
Atezolizumab | PD-L1 | 转移性黑素瘤 (2020); 肺泡软部肉瘤 (2022); 广泛期小细胞肺癌 (2019) 等 |
Durvalumab | PD-L1 | 转移性胆道癌(2022); 不可切除的肝细胞癌(2022); 广泛期小细胞肺癌 (2020) 等 |
Tremelimumab | CTLA-4 | 不可切除的肝细胞癌 (2022); 转移性非小细胞肺癌(2022) 等 |
Ipilimumab | CTLA-4 | 不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (2020); 肝细胞癌(2020) 等 |
Relatlimab | LAG-3 | 转移性黑素瘤 (2022) |
Avelumab | PD-L1 | 肾细胞癌 (2019) 等 |
Cemiplimab | PD-L1 | 转移性基底细胞癌 (2021) 等 |
Dostarlimab-gxly | PD-L1 | dMMR 子宫内膜癌 (2023) 等 |
表 1. 美国 FDA 已经获批上市的免疫检查点阻断药物
(图片来源:FDA 官网[11])
■ 小结
小 M 带大家进一步了解了肿瘤免疫中 “响当当” 的免疫检查点,并详细介绍了新的免疫检查点 -- HLA-E 及其相应机制。其次,基于免疫检查的阻断疗法给肿瘤免疫之路带来的曙光,针对经典免疫检查点的药物已获批上市,多种新型免疫检查点百花齐放,共同对抗肿瘤这个“大魔头”
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参考文献
[2] Liu X, et al. Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell. 2023;41(2):272-287.e9.
[3] Ignatiadis M, et al. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: dream or reality?. Ann Oncol. 2014;25(12):2304-2313.
[4] Ganesh K, et al. Targeting metastatic cancer. Nat Med. 2021;27(1):34-44.
[5] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31.
[6] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31.
[7] Tang J, et al. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(12):854-855.
[8] Sanmamed MF, et al. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018;175(2):313-326.
[9] Twomey JD, et al. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7.
[10] Morad G, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-5337.